Castelo Branco nasceu em Lisboa, em uma família de burgueses. Filho de Manuel Joaquim Botelho Castelo Branco e de “mãe desconhecida”, ficou órfão cedo, aos 10 anos. Desde então, foi cuidado pela tia e depois pela irmã mais velha, Carolina Rita Botelho Castelo Branco. Camilo teve uma educação irregular dada por dois Padres, lendo clássicos portugueses e obras eclesiásticas.
Aos 16 anos, em Vila Real, - após o casamento de sua irmã, - casa-se com Joaquina Pereira de França, de 14 anos. O casamento, no entanto, não durou muito e Castelo Branco deixou sua mulher grávida para morar com sua irmã.
Decide, em 1841, entrar na universidade. Estuda sob a tutoria de um Padre para os testes de admissão. Ingressa, um ano depois, na Escola Médico-Cirúrgica da cidade do Porto. A vida estudantil de Camilo Castelo Branco é boêmia e seu caráter instável o leva a viver uma série de aventuras amorosas que não permitem-no terminar seus estudos.
Sua primeira esposa morre em 1846, e a filha de ambos, um ano depois. Em 1849 volta a Porto para fazer o curso de Direito. Ali, além da vida boêmia de antes, Castelo Branco passa a escrever nos jornais, o que o leva a abandonar, mais uma vez, os estudos.
Em 1850, apaixona-se perdidamente por Ana Augusta Vieira Plácido, noiva de um comerciante chamado Manuel Pinheiro Alves. Quando ela casa-se com este, Camilo ingressa no seminário, com o intuito de tornar-se padre.
Um tempo depois, desiludido com a vida clérica, abandona o seminário. Seduz Ana Plácida, com quem passa a ter um caso. Em 1859, decidem fugir juntos. Ao serem julgados, Castelo Branco por rapto, Ana Plácida por adultério, há uma comoção social devido a história de amor dos dois. No entanto, acabam presos. Será neste período que Camilo Castelo Branco irá escrever Memórias do Cárcere.
Embora não tivessem se casado, Castelo Branco e Ana Plácido construíram uma família. E devido à situação financeira, ele começa a escrever em um ritmo surpreendente. Torna-se o primeiro escritor português de renome que escreve para sustento, escrevendo em média 6 obras por ano. Algumas assinadas com alguns de seus pseudônimos, em especial quando críticos, satíricos e humorísticos. Por volta dos anos de 1880 não havia escritor mais famoso e celebrado em Portugal do que Camilo Castelo Branco.
Castelo Branco morre em junho de 1890, com problemas neurológicos, psicológicos e também de visão, após tentar suicidar-se com um tiro na cabeça.