Bento Santiago é o narrador e personagem principal da história. Ele também é conhecido pelo apelido de Dom Casmurro. O adjetivo "casmurro" significa pessoa teimosa, fechada em si mesma, e foi atribuído a Bentinho quando ele era um senhor de idade e decidiu escrever um livro sobre suas histórias. Nesse momento, os outros personagens envolvidos (Capitu e Escobar) já estavam mortos.
Essas histórias começam contando que quando estava grávida, a mãe de Bentinho, chamada Dona Glória, fez uma promessa de que ele se tornaria padre. Porém, o que ela não esperava é que no início da adolescência seu filho se apaixonasse pela filha dos vizinhos, Capitu, e que essa paixão fosse recíproca.
Capitu tenta impedir que ele vá para o seminário, mas não consegue. Bentinho vai, mas planeja não se ordenar padre e, ao invés disso, ir para a faculdade de direito. É no seminário que ele conhece aquele que viria se tornar seu melhor amigo, Escobar.
Escobar também não tem vocação para a vida religiosa e consegue escapar do seminário junto com Bentinho. Para cumprir sua promessa, Dona Glória pagou as despesas para que um menino órfão se tornasse padre no lugar de seu filho. Bentinho se torna advogado, acaba se casando com Capitu e tendo um filho chamado Ezequiel. Escobar também arranja uma esposa.
Tudo ia bem para esses personagens, até que Bentinho, louco de ciúmes, começa a acreditar que Capitu estava cometendo adultério com seu amigo Escobar. Ele quase não se comunica com a própria esposa e somente os olhares e gestos da moça, não suas palavras, é que o fazem desconfiar da possível traição.
Ele também duvida da própria paternidade, pensando que Ezequiel pode ser na verdade filho de Escobar. Nas últimas linhas do livro ele diz: "(...) que a minha primeira amiga e o meu maior amigo, tão extremosos ambos e tão queridos também, quis o destino que acabassem juntando-se e enganando-me... "