“Quincas Borba” é narrado em terceira pessoa, por um narrador onisciente e onipresente, que muitas vezes dirige sua palavra ao leitor, de modo a conduzir melhor a história.
O protagonista do romance é Pedro Rubião de Alvarenga, professor primário que, na cidade de Barbacena, se torna enfermeiro, discípulo e amigo do filósofo Quincas Borba, que lhe ensina o Humanitismo, filosofia inventada por ele que pregava a que a razão do homem é sempre buscar viver e que a sobrevivência depende muitas vezes de saber vencer os outros. Em meio a isso, Quincas foi ficando cada vez mais agitado e foi enlouquecendo, enquanto Rubião cuidava dele.
Um dia, Quincas resolve ir para o Rio de Janeiro e lá falece na casa de Brás Cubas (aqui vemos uma ponte entre este romance e o “Memórias”), deixando a sua herança milionária para Rubião, com a única condição de que esse cuidasse de seu cachorro, que também se chamava Quincas Borba.
Cansado da calmaria de Barbacena, Rubião decide ir para o Rio de Janeiro, e no trem a caminho conhece o capitalista Cristiano de Almeida e Palha e sua esposa, Sofia. O casal aproveita-se da ingenuidade do outro, e Cristiano consegue arrancar algum dinheiro do recente milionário.
Assim, Rubião se estabelece no Rio, com uma grande casa em Botafogo, o cachorro Quincas Borba como companhia e diversos criados para atenderem seus caprichos. Ele, Cristiano e Sofia se tornam grandes amigos, sempre visitando a casa um do outro e saindo juntos.
Em meio a tudo isso, Rubião tem uma grande parceria de negócios com Cristiano, que acaba tirando muito dinheiro do outro. Além disso, Rubião acaba se apaixonando por Sofia, cuja beleza ele admirava desde que haviam se conhecido no trem para o Rio de Janeiro.
Porém, depois de muito tempo sendo ludibriado pelo casal, Rubião percebe que a proximidade de ambos era apenas de fachada, que eles queriam apenas tirar proveito de seu dinheiro, e que Sofia nunca havia demonstrado um real interesse nele.
Com isso, Rubião começa a enlouquecer e logo fica sem dinheiro. O casal Palha vê a situação do homem e se responsabilizam por cuidar dele, que piora cada vez mais e chega a ser mandado para um hospício.
Enlouquecendo cada vez mais, Rubião acredita que é o imperador francês Napoleão, e consegue fugir do hospício junto com o seu cão, viajando para Barbacena logo em seguida. Na cidade, não conseguem receber abrigo e passam a noite na rua.
O final de “Quincas Borba” é triste: Rubião morre poucos dias depois de voltar à Barbacena, e o cachorro Quincas Borba acaba morrendo também.
