Até a chegada do colonizador espanhol Juan Diaz de Solis, em 1515, a região era habitada por populações indígenas, sendo os guaranis a maior delas.
Em 1537, iniciou-se na região a construção de fortes e locais de habitação, além da buscapor ouro e pedras preciosas. No mesmo ano, foi fundada a capital Assunção.
As missões jesuítas chegaram à região no século XVI e, por mais de 180 anos, atuaram na conversão e escravização de índios. As missões jesuítas espanholas também impediam que a região fosse dominada por outros exploradores estrangeiros.
Influenciados pela Independência Argentina, pois foram governados conjuntamente até 1620, em 14 de maio de 1811 os paraguaios declararam independência da Espanha.
José Gaspar Francia governou o país recém-independente até 1840. Isolou o Paraguai ao cortar relações com os países vizinhos e proibir a migração.
De 1840 a 1862, o país sob o comando de Carlos Antônio López retomou as relações exteriores e aumentou o comércio com outros países. Foi durante esse período que passaram a ocorrer os primeiros atritos entre o Paraguai e os vizinhos Brasil e Argentina, por conta de questões ligadas à expansão territorial e acesso marítimo.
Após a morte de Carlos López em 1862, o filho Francisco Solano López assume o poder e governa até 1870. Em 1865, declara guerra a Argentina e Brasil, dando início à Guerra do Paraguai, que dura até 1870.