A história começa na Costa Leste dos Estados Unidos, em meados do século XIX, em que conhecemos o narrador do livro, o marinheiro Ismael, que vai para New Bedford para passar uma noite antes de ir para outra cidade.
Lá, ele conhece Queequeg, um arpoador da Nova Zelândia que parece ser selvagem e perigoso, mas que acaba sendo um bom amigo e conta sua história, pois era filho de um Grande Chefe e havia deixado seu país para aprender mais com os Cristãos.
Os dois decidem ir para Nantucket juntos e escolhem passar um ano no baleeiro Pequod, a mando de Peleg, que é o capitão aposentado do navio e de seu associado, Bildad. Peleg fala com eles sobre o novo capitão, Ahab, e imediatamente o descreve como um homem grandioso mas pouco cristão.
Os dois embarcam no Pequod, onde o capitão Ahab ainda está oculto, trancado na sua própria cabine. Nessa parte, acabamos conhecendo a tripulação do navio, formada por Starbuck, o primeiro imediato; Stubb, o segundo imediato; Flask, o terceiro imediato; além dos outros marinheiros, a maioria americanos, com exceção do indígena Tashtego e do africano Daggoo.
Após vários dias de viagem, Ahab finalmente aparece para a tripulação. Ele é um homem muito imponente, e possui uma perna artificial feita de marfim retirado de um osso de baleia. Ele faz um discurso para a tripulação do Pequod, falando que eles iriam procurar uma enorme baleia branca com um dorso enrugado: Moby Dick, a lendária baleia que tinha arrancado a perna do capitão.
Starbuck diz a Ahab que sua obsessão com Moby Dick é loucura e começa a se preocupar que o navio esteja dominado por um capitão insano.
Os marinheiros seguem viagem e, em meio a ela, encontram diversos navios com história diferentes como encontros com Moby Dick, epidemias que mataram vários tripulantes ou motins. Além disso, eles vão caçando diversas baleias, e conseguem matar uma baleia branca e outras comuns, mas conseguem capturar poucas delas.
Ao atingir o Oceano Pacífico, Ahab ordena que o ferreiro faça um arpão para ser usado contra Moby Dick, que deveria ser temperado com o sangue dos seus arpoadores pagãos, e batizado em nome do Diabo.
O capitão decide seguir uma rota cheia de tempestades em sua busca pela grande baleia, e sonha todas as noites com a morte do animal. Em meio a isso, eles se encontram com mais um navio, o Rachel, cujo capitão pede a ajuda da tripulação para procurar seu filho, que podia estar perdido no mar, mas Ahab recusa secamente quando descobre que Moby Dick está por perto.
Antes de finalmente achar Moby Dick, Ahab relembra o dia em que tinha arpoado sua primeira baleia, e lamenta a solidão destes anos no mar. Ele admite ter perseguido sua presa mais como um demônio do que como um homem.
Qual o final de Moby Dyck?
A luta contra Moby Dick dura três dias. No primeiro dia, Ahab avista pessoalmente a baleia, e os botes remam na direção dela. Moby Dick ataca e afunda o bote de Ahab, mas ele sobrevive ao ataque e é recolhido pelo bote de Stubb.
No segundo dia, Moby Dick quebra a perna de marfim de Ahab. Depois deste segundo ataque, Starbuck critica Ahab, dizendo a ele que sua perseguição é ofensiva a Deus mas o capitão declara que o combate entre ele e Moby Dick está imutavelmente decretado, e a atacará novamente no dia seguinte.
No terceiro dia, Ahab finalmente acerta a baleia com o seu arpão, mas ela novamente vira seu bote. A baleia investe furiosamente contra o Pequod, que é duramente golpeado e começa a afundar. Num ato aparentemente suicida, Ahab lança seu arpão em Moby Dick, mas fica emaranhado na linha e mergulha no oceano com ela, morrendo afogado.
Somente Ismael sobrevive ao ataque; ele estava num dos botes destruídos e consegue se agarrar à canoa de Queequeg. Ele acaba sendo resgatado pelo Rachel, cujo capitão continuava a buscar pelo seu filho desaparecido.
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