O Alienista é narrado em terceira pessoa e a obra conta a história do Dr. Simão Bacamarte, que, conquistando uma boa reputação na Europa e no Brasil como médico, volta a sua cidade natal, Itaguaí, para se dedicar mais a sua profissão.
Depois de um tempo na cidade, o doutor resolve se casar com a viúva D. Evarista, que não era nem bonita e nem simpática, mas que foi escolhida pelo médico por sua saúde e boas condições de ter um filho.
No final, ela acaba não tendo nenhum filho, e Simão fecha-se em seus estudos, dedicando-se à medicina, especificamente à medicina que se relacionava com a mente humana, ou seja, passou a se tornar um alienista. Com isso, Simão pede autorização à Câmara e constrói um manicômio (um hospício) chamado Casa Verde, por conta da cor de suas janelas, que passou a abrigar todos os loucos da cidade e da região.
Em meio a isso tudo, o doutor fica obcecado com seus estudos, e passa o tempo todo analisando os tipos de loucuras que havia em seu hospício. Em um momento, Simão fica tão obsessivo com seus estudos sobre a loucura, que passa a enxergar loucura em todos que vê, mandando internar pessoas que claramente estavam sãs, mas que na cabeça do alienista estavam loucas. O médico já não comia e nem bebia, mal dormia e passava todo o seu tempo estudando a loucura e internando as pessoas.
Com o passar do tempo o clima foi fica cada vez mais pesado, até que uma rebelião de trinta pessoas estoura na cidade, liderada por Porfírio, o barbeiro. Os revoltosos protestaram na Câmara da cidade. Não foram acolhidos, mas conseguiram fazer com que o movimento crescesse, tanto que no final havia mais de trezentas pessoas protestando contra o manicômio. O que levou a maioria dos revoltosos a serem, também, internados na Casa Verde. Logo 75% da cidade estava trancafiada no hospício, incluindo o presidente da Câmara e a própria D. Evarista.
Com essa situação, Simão percebe que talvez sua teoria sobre loucura estivesse errada, e decide soltar todos os “loucos” de seu manicômio. Mais tarde, passa a fazer uma nova teoria e a internar outros tipos de pessoas, mas novamente vê que está errado e solta todos os outros que havia internado.
O final de O Alienista é impactante: vendo que suas teorias sobre loucura não funcionavam e que ninguém ao seu redor era realmente louco, o Dr. Simão Bacamarte acaba por se diagnosticar como louco, e decide trancar-se sozinho pelo resto de sua vida na Casa Verde.
