Doenças genéticas

Entende-se, por doença genética, qualquer forma de patologia associada ou resultante da expressão de genes contidos no DNA do organismo. 

O material genético armazena todas as informações do organismo na forma de genes que, quando expressados, resultam em todas as características que esse organismo apresenta (visíveis e não visíveis). Dessa forma, qualquer fator que altere a forma adequada de expressão genética pode causar complicações ao organismo. Quando este fator é originado por anomalias no DNA do indivíduo que causam complicações ao seu organismo, trata-se de uma doença genética.

Algumas doenças genéticas apresentam um caráter hereditário, isto é, são passadas de um indivíduo para seus descendentes através das células reprodutoras, chamadas de gametas. Outras doenças genéticas não apresentam características hereditárias, sendo desenvolvidas a partir de alterações do DNA ocasionadas por mutações. 

Atualmente, as doenças genéticas são classificadas em três tipos:

• Monogenéticas: Também chamadas de doenças mendelianas. São doenças nas quais apenas um gene é modificado e, na maioria dos casos, são hereditárias;
• Poligênicas: Também chamadas de doenças multifatoriais. São doenças geradas a partir da alteração de dois ou mais genes e que podem apresentar interferência ambiental além do fator hereditário;
• Cromossômicas: Quando cromossomos inteiros sofrem alterações, sejam de tamanho ou até de números totais de cromossomos;

Na espécie humana, os indivíduos apresentam 46 cromossomos. Destes, 2 são os cromossomos sexuais, com indivíduos do sexo biológico feminino apresentando um par de cromossomos X (XX) e os indivíduos do sexo biológico masculino apresentando um cromossomo X e um cromossomo Y (XY).

A espécie humana é, portanto, diplóide (2n), apresentando os cromossomos sempre em pares. Em seus pares cromossômicos, o zigoto (2n), formado a partir da fecundação, isto é, do encontro dos gametas haplóides (n) dos indivíduos geradores, contará com um cromossomo de origem materna e outro de origem paterna. A hereditariedade é esta capacidade de receber e passar informações contidas no DNA através da reprodução.

Algumas doenças genéticas possuem caráter hereditário, ou seja, o pai ou a mãe possui a doença - ou, pelo menos, o alelo da doença, mesmo que ela não se manifeste - e passa para os seus descendentes, que podem vir a manifestar a doença. Exemplos de doenças genéticas de caráter hereditário são o daltonismo e a hemofilia.

A hemofilia é uma patologia caracterizada pela dificuldade de coagulação sanguínea. O tipo A desta patologia decorre de uma herança genética ligada ao sexo que apresenta incapacidade genética de produzir o fator VIII necessário para síntese de protrombina, que converte o fibrinogênio em fibrina, produto final da coagulação.

A hemofilia do tipo A é condicionada pelo alelo recessivo h presente no cromossomo X, enquanto o alelo dominante H condiciona a coagulação normal do sangue. Dessa forma, indivíduos do sexo biológico feminino só são hemofílicos se apresentarem dois alelos recessivos para a característica, enquanto indivíduos do sexo biológico masculino podem ser hemofílicos apresentando apenas um alelo recessivo.

• XHXH: Indivíduo feminino de coagulação normal;
• XHXh: Indivíduo feminino de coagulação normal, porém portador do alelo recessivo;
• XhXh: Indivíduo feminino hemofílico;
• XHY: Indivíduo masculino de coagulação normal;
• XhY: Indivíduo masculino hemofílico;

A hemofilia atualmente é tratada através do Fator VIII, produzido por engenharia genética e receitado aos portadores.

Esquema da hereditariedade da hemofilia.  

Assim como a hemofilia e o daltonismo, há uma série de doenças genéticas relacionadas com os cromossomos sexuais do indivíduo. Ambos os cromossomos X e Y apresentam um conjunto de genes, sendo alguns deles comuns tanto a X quanto a Y (genes homólogos), enquanto outros são exclusivos de um dos cromossomos sexuais (genes heterólogos):

• Herança ligada ao sexo: Aquela determinada por genes localizados na região heteróloga do cromossomo sexual X. Em outras palavras, é o tipo de característica determinada por alelos presentes exclusivamente no cromossomo X.
• Herança limitada ao sexo: As heranças restritas ao sexo correspondem aos alelos localizados no cromossomo Y, sendo, portanto, passado de pai para filho. Um exemplo desse tipo de herança é a hipertricose, caracterizada pela presença exacerbada de pêlos nas orelhas masculinas.
• Herança influenciada pelo sexo: Esse tipo de herança ocorre nos genes autossômicos, ou seja, podem ser expressos em ambos os sexos, mas podem se comportar de modo diferente dependendo do sexo biológico, podendo apresentar caráter recessivo ou dominante. Um exemplo desse tipo de herança é a calvície, que é condicionada por gene autossômico que se comporta como dominante em indivíduos do sexo biológico masculino e como recessivo em indivíduos do sexo biológico feminino.

Biologicamente, as mutações são alterações ocorridas no DNA. Essa alteração pode ocorrer em algum ou alguns nucleotídeos específicos ou em grandes trechos de DNA.

A alteração do material genético de um organismo pode gerar mudanças nas suas características, chamadas de mudanças fenotípicas.

As mutações ocorrem naturalmente nos organismos e, geralmente, ocorrem ao acaso, sendo um importante fator para garantir melhor adaptação dos indivíduos no meio em que vivem. Estão, portanto, diretamente relacionadas com os eventos de variabilidade genética e evolução.

As mutações podem, também, ser induzidas através de substâncias conhecidas como agentes mutagênicos, ou através de situações que podem aumentar a probabilidade de incidência de mutação. Os agentes mutagênicos podem ser divididos em:

• Agentes biológicos: organismos que podem inocular parte de seu DNA na célula hospedeira, causando mudanças no material genético. Os principais exemplos são os vírus, embora bactérias também possam desempenhar a mesma atividade;
• Agentes físicos: geralmente, são ondas eletromagnéticas capazes de danificar as ligações químicas entre os nucleotídeos, como a radiação ionizante e os raios ultravioletas. Estudos sugerem que eventos de estresse também possam contribuir para o aumento da incidência de mutações.
• Agentes químicos: substâncias chamadas de mutagênicas, ou cancerígenas, que alteram os substituem os nucleotídeos presentes no DNA. Por exemplo, os radicais livres ou o elemento césio 137.

As mutações podem ser classificadas quanto ao tamanho da sequência nucleotídica alterada em:

• Mutações gênicas: Mutações que alteram alguns nucleotídeos e até pequenos trechos de DNA, não havendo alterações no número de cromossomos de um indivíduo;
• Mutações cromossômicas: Alterações de cromossomos inteiros que podem se duplicar ou serem excluídos. Esse tipo de alteração gera mudanças no número de cromossomos de um indivíduo. Quando todos os cromossomos são duplicados ou são excluídos, ocorre uma euploidia, e quando apenas alguns cromossomos são duplicados ou excluídos, ocorre uma aneuploidia. Na espécie humana, os cromossomos se encontram aos pares (não duplicados), sendo um de origem materna e outro de origem paterna, fazendo dos seres humanos seres diplóides (2n). A aneuploidia mais conhecida atualmente é a trissomia do 21 (quando o cromossomo 21 de um indivíduo humano que deveria estar em par, está em trio) e isso leva à síndrome de Down.

As mutações podem ser classificadas, também, quanto ao cromossomo em que ocorreram. O cariótipo humano é formado por 46 cromossomos, sendo 44 autossomos e 2 cromossomos sexuais. Dessa forma, uma mutação pode ser:

• autossômica: as que ocorrem nos cromossomos não sexuais;
• sexual: mutações que ocorrem nos cromossomos sexuais.

Mutações gênicas

• Mutação pontual: É a alteração em um único nucleotídeo da cadeia, A Guanina pode se parear com a Timina, a Adenina com a Citosina e vice-versa. Esse tipo de mutação geralmente é devido a erros na replicação do DNA. Estabelecendo essa mutação, suas conseqüências podem ser de caráter:
• Silencioso: o RNAm gerado, embora também contenha a informação alterada, leva para a formação da mesma proteína;
• Não-silencioso ou “Missense”: a mutação no DNA acabou levando a alteração da sequência de aminoácidos constituintes da proteína, podendo alterar sua estrutura e função. Um exemplo é a Anemia falciforme;
• Sem sentido: também chamado de mutação “nonsense”. Quando a alteração dos pares de bases gera informação para um “código de parada”, utilizado para sinalizar o fim da síntese da proteína. Dessa forma, a proteína fica sem aminoácidos na sua cadeia e, com isso, fica sem função.
• Inserção: É a adição de pares de bases na sequência do DNA. Esse tipo de mutação é muito comum ao replicar as regiões de íntrons do DNA, onde estão presentes grandes sequências repetitivas.
• Deleção: É a exclusão de alguns poucos pares de bases no DNA. Esse tipo de mutação, assim como a inserção, está mais relacionada com a replicação dos íntrons e, com isso, pode alterar a posição em que se deveria iniciar a transcrição do DNA, como também mudar o RNA gerado.

Desenho esquemático da mutação que acarreta a Anemia Falciforme. Em vermelho está a estrutura das hemácias que são alteradas com a mutação.

Mutações cromossômicas

• Duplicação ou amplificação: Quando genes completos, grandes sequências de nucleotídeos e até cromossomos inteiros são duplicadas ou, no caso das sequências, inseridas em regiões onde não estariam normalmente;
• Deleção ou Exclusão: Exclusão de genes completos ou grandes sequências de DNA;
• Embaralhamento de Éxons: Também chamado de inversão. Ocorre quando dois ou mais genes podem ser quebrados e religados para formarem um gene híbrido contendo segmentos de ambos os filamentos de DNA. Ocorre também quando a ordem dos genes em um cromossomo se altera, o que pode dificultar os processos de transcrição e produção de RNAm;
• Transferência horizontal de genes: Também chamada de transferência intercelular. O processo consiste em transferir um pedaço de DNA do genoma de uma célula para o de outra. Comum em procariotos que utilizam seus plasmídeos como vetores de transferência no processo de conjugação;
• Translocação: quando trechos de um cromossomo são adicionados em outro cromossomo.

Os tipos de mutação que ocorrem em um cromossomo.

O termo síndrome é atribuído a manifestações de um conjunto de sintomas e quadros clínicos que podem ocorrer ao mesmo tempo no paciente e que não necessariamente possuem a mesma origem ou a mesma causa.

Diversos fatores podem levar ao surgimento de uma síndrome, desde fatores genéticos e hereditários, até situações traumáticas e epigenéticas. 

Síndromes genéticas são aquelas causadas por alterações no DNA do paciente, geralmente devido a mutações que, quando ocorrem nas células germinativas, podem ser passadas para os descendentes. As anomalias genéticas podem se dividir em: 

• Gênicas: Quando a mutação ocorre em um gene ou em um conjunto de genes específicos, não alterando o número total de cromossomos do paciente; 
• Cromossômicas: Quando a anomalia leva a alteração do número de cromossomos de um indivíduo. O paciente pode apresentar um cromossomo a mais ou um a menos que o normal para a espécie (a espécie humana apresenta 46 cromossomos, divididos em 23 tipos, que são encontrados aos pares - um de herança paterna e outro de herança materna - sendo, portanto, uma espécie diplóide 2n. São 44 autossomos e 2 cromossomos sexuais). As anomalias cromossômicas podem ser classificadas em: 
• Euploidias: quando todos os cromossomos do indivíduo se encontra duplicado);
• Aneuploidias: quando apenas um ou alguns cromossomos são duplicados ou deletados.

Muitas síndromes são ainda resultantes de processos traumáticos ou devido a exposição direta a agentes e situações específicas. A maior parte das síndromes de caráter psicológico estão relacionadas a esses agentes e traumas.

Atualmente, a principal síndrome autossômica que se conhece é a trissomia do 21, chamada de Síndrome de Down, causada pela existência de um cromossomo a mais: ao invés de possuir um par de cromossomos 21, um de herança paterna e outro de herança materna, indivíduos com a síndrome possuem três cromossomos 21.

Cariótipo humano mostrando a trissomia do cromossomo 21.

Essa síndrome está associada com atraso no desenvolvimento infantil, feições faciais características (olhos separados, fendas palatais com atraso de desenvolvimento), deficiência mental leve e, em alguns casos, convulsões.

Criança com Síndrome de Down.