Mutações

Biologicamente, as mutações são alterações ocorridas no DNA. Essa alteração pode ser em um ou mais nucleotídeos específicos ou em grandes trechos de DNA. 

A alteração do material genético de um organismo pode gerar mudanças nas suas características, chamadas de mudanças fenotípicas.

As mutações ocorrem naturalmente nos organismos, e geralmente ocorrem ao acaso, sendo um importante fator para garantir melhor adaptação dos indivíduos no meio em que vivem. Estão, portanto, relacionadas diretamente com os eventos de variabilidade genética e evolução.

As mutações também podem ser induzidas através de substâncias conhecidas como agentes mutagênicos ou através de situações que aumentam a probabilidade de incidência de mutação.

Os agentes mutagênicos podem ser divididos em:

• Agentes biológicos: organismo que podem inocular parte de seu DNA na célula hospedeira, causando mudanças no material genético. O principal exemplo é os vírus, embora bactérias também possam desempenhar a mesma atividade.

• Agentes físicos: geralmente, são ondas eletromagnéticas capazes de danificar as ligações químicas entre os nucleotídeos, como a radiação ionizante e os raios ultravioletas. Estudos sugerem que eventos de estresse também podem contribuir para o aumento da incidência de mutações.

• Agentes químicos: substâncias chamadas de mutagênicas ou cancerígenas, que alteram ou substituem os nucleotídeos presentes no DNA. Os radicais livres e o elemento Césio 137 são exemplos desses agentes.

O DNA é um ácido nucleico (Ácido DesoxirriboNucleico) formado por estruturas monoméricas de nucleotídeos. Estes, por sua vez, são constituídos por bases nitrogenadas (Adenina, Citosina, Guanina e Timina).

A ordem das bases nitrogenadas estabelecem a informação genética, ou seja, é um manual sobre como serão produzidas todas as proteínas existentes em um organismo.

Estrutura química de uma molécula de DNA. Na porção interna da cadeia estão as bases nitrogenadas.

A mutação ocorre a partir da alteração desses nucleotídeos, seja por destruição de algum deles, que é substituído por outro, seja pela quebra das ligações que estabilizam a molécula de DNA e permite a troca de nucleotídeos.

Alterando a ordem das bases nitrogenadas, pode expressar-se uma proteína diferente da que deveria ser produzida. Essa alteração ocorre tanto através do contato com agentes mutagênicos quanto ao acaso, devido aos poucos e improváveis erros que ocorrem durante a replicação do DNA, evento que antecede a divisão celular.

As mutações podem ser classificadas quanto ao tamanho da sequência nucleotídica alterada:

• Mutações gênicas: mutações que alteram alguns nucleotídeos e até pequenos trechos de DNA, não havendo alterações no número de cromossomos de um indivíduo.

• Mutações cromossômicas: alterações de cromossomos inteiros, que podem se duplicar ou serem excluídos. Esse tipo de alteração gera mudanças no número de cromossomos de um indivíduo. Quando todos os cromossomos são duplicados ou excluídos, ocorre uma euploidia. Quando apenas alguns cromossomos são duplicados ou excluídos, ocorre uma aneuploidia. Na espécie humana, os cromossomos se encontram aos pares (não duplicados), sendo um de origem materna e outro de origem paterna, fazendo dos seres humanos seres diplóides (2n). A aneuploidia mais conhecida atualmente é a trissomia do 21 (quando o cromossomo 21 de um indivíduo humano que deveria estar em par, está em trio), mais conhecida como síndrome de Down.

As mutações também podem ser divididas quanto ao cromossomo em que ocorreram. O cariótipo humano é formado por 46 cromossomos, sendo 44 autossomos e 2 cromossomos sexuais. Dessa forma, uma mutação pode ser:

• autossômica: as que ocorrem nos cromossomos não sexuais.

• sexuais: mutações que ocorrem nos cromossomos sexuais.

Além da classificação quanto ao tamanho da sequência alterada, a mutações podem ser divididas quanto às células em que ocorrem, sendo classificadas em:

• mutações somáticas: ocorrem nas células somáticas de um indivíduo, nas células não germinativas. Não passam para os descendentes.

• Mutações germinativas: mutações que ocorrem nas células germinativas que, ao passarem pelos processos meióticos, formam gametas mutados. Os indivíduos que possuem esse tipo de mutação podem passá-las para seus descendentes, já que os gametas levam as mutações.

Mutações Gênicas

• Mutação Pontual: é a alteração em um único nucleotídeo da cadeia. A Guanina pode se parear com a Timina, a Adenina com a Citosina e vice-versa. Esse tipo de mutação geralmente é devido a erros na replicação do DNA. Estabelecendo essa mutação, suas conseqüências podem ser de caráter: 

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• Silencioso: o RNAm gerado, embora também contenha a informação alterada, leva para a formação da mesma proteína.

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• Não-silencioso ou “Missense”: a mutação no DNA acaba levando a alteração da sequência de aminoácidos constituintes da proteína, podendo alterar sua estrutura e função.

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• Sem sentido: também chamado de mutação “nonsense”. Quando a alteração dos pares de bases gera informação para um “código de parada”, utilizado para sinalizar o fim da síntese da proteína. Dessa forma, a proteína fica sem aminoácidos na sua cadeia e, com isso, fica sem função.

• Inserção: é a adição de pares de bases na sequência do DNA. Esse tipo de mutação é muito comum ao se replicar as regiões de íntrons do DNA, onde estão presentes grandes sequências repetitivas.

• Deleção: é a exclusão de alguns poucos pares de bases no DNA. Esse tipo de mutação, assim como a inserção, está mais relacionada com a replicação dos íntrons. Com isso, pode alterar a posição em que se deveria iniciar a transcrição do DNA, como também mudar o RNA gerado. 

Mutações Cromossômicas

• Duplicação ou Amplificação: quando genes completos, grandes sequências de nucleotídeos e até cromossomos inteiros são duplicadas ou, no caso das sequências, inseridas em regiões onde não estariam normalmente.

• Deleção ou Exclusão: exclusão de genes completos ou de grandes sequências de DNA.

• Embaralhamento de éxons: também chamada de inversão, ocorre quando dois ou mais genes podem ser quebrados e religados para formarem um gene híbrido, que contém segmentos de ambos os filamentos de DNA. Ocorre, também, quando a ordem dos genes em um cromossomo se altera, o que pode dificultar os processos de transcrição e produção de RNAm.

• Transferência Horizontal de Genes: também é chamado de transferência intercelular. O processo consiste em transferir um pedaço de DNA do genoma de uma célula para o de outra. Comum em procariotos que utilizam seus plasmídeos como vetores de transferência no processo de conjugação.

• Translocação: quando trechos de um cromossomo são adicionados em outro cromossomo.

Os tipos de mutação que ocorrem em um cromossomo.

As células, principalmente eucarióticas, se detêm de mecanismos de defesa contra essas alterações. 

Mecanismos de reparo do DNA modulado por enzimas presentes no núcleo, conhecidas como endonucleases, corrigem o DNA ao encontrar algum erro no pareamento, diminuindo a incidência de mutações pontuais. 

Ao sinal de alteração de grandes trechos do DNA, a célula pode sinalizar para as células vizinhas sua situação e, não havendo outra forma de corrigir a mutação, a célula pode morrer, ativando o processo de apoptose (morte celular programada). 

Outra maneira de lidar com as alterações cromossômicas é aumentar as chances das mutações serem de caráter silencioso, não alterando a estrutura protéica formada a partir dela. Dessa forma, vários códons diferentes conferem a característica do mesmo aminoácido, fazendo com que o código genético seja degenerado.

As mutações podem ocorrer em células somáticas. Neste caso, ela não é hereditária, isso é, o indivíduo portador não passará essa mutação aos seus descendentes. Se a mutação ocorrer nas células germinativas do indivíduo, essas células mutadas gerarão gametas mutados que passam essa informação adiante, podendo gerar descendentes com a mesma mutação.

Temos, como exemplo, a Anemia falciforme:

Esse tipo de anemia é caracterizado pelo formato de foice das hemácias, além de estrutura mais rígida, que dificulta o transporte de oxigênio entre os vasos de menor calibre.

A origem dessa patologia é uma mutação hereditária que substitui duas bases nitrogenadas na estrutura do DNA responsável pela síntese da hemoglobina. Na estrutura do DNA sem a mutação, temos uma sequência de bases na ordem de: Citosina-Timina-Citosina.

No processo de transcrição, essa região será transcrita como Guanina-Adenina-Guanina no RNAm. E esse códon (GAG) é correspondente ao aminoácido Ácido Glutâmico (glutamato). 

Em indivíduos portadores da anemia falciforme, a Timina presente no segmento de DNA é substituída pela Adenina. O RNAm gerado, portanto, terá como sequência Guanina, Uracila (o RNA não possui Timina) e Guanina, códon este (GUG) que codifica a Valina.

Então, a alteração de um único nucleotídeo no DNA gera um códon para um aminoácido diferente, que altera toda a estrutura da hemoglobina e, consequentemente, da hemácia.

Desenho esquemático da mutação que acarreta a anemia falciforme. Em vermelho, está a estrutura das hemácias que são alteradas com a mutação.

Mas não apenas eventos ruins ocorrem a partir das mutações. São as mutações que tornam os indivíduos diferentes entre si e selecionam os mais adaptados a sobreviver em um determinado ambiente.

Algumas alterações fazem do indivíduo mais apto para sobreviver, fazendo com que sua mutação acabe se tornando uma característica adaptativa que, ao ser submetida ao processo de seleção natural, gera indivíduos mais adaptados a determinadas condições.